Лікування діабету. Інсулін : Український Діабетичний Союз
  • 14 листопада всесвітній день боротьби з цукровим діабетом

    14 листопада всесвітній день боротьби з цукровим діабетом

  • Всеукраїнський конкурс малюнка серед дітей з цукровим діабетом

    Всеукраїнський конкурс малюнка серед дітей з цукровим діабетом

  • Цукровий діабет - треба дати дітям шанс

    Цукровий діабет - треба дати дітям шанс

  • Тренинг по профилактике сахарного диабета

    Тренинг по профилактике сахарного диабета

Лікування діабету. Інсулін

 

За останні 5 років мою клініку відвідали більше 5000 хворих на цукровий діабет 2 типу. Дуже часто в процесі розмови мені доводилося чути: так що, завдяки Вашому лікуванню, моя підшлункова залоза знову почне виробляти інсулін? На жаль не тільки хворі, але так само і багато лікарі плутають причини цукрового діабету 1-го і 2-го типів. Основною відмінністю цукрового діабету 2 типу від 1-го є абсолютно здорова підшлункова залоза у переважної більшості хворих 2-м типом цукрового діабету! Головною причиною цукрового діабету 1 типу є загибель бета-клітин, відповідальних за вироблення інсуліну в організмі. У разі цукрового діабету 2 типу, основну роль у розвитку цієї хвороби відіграє зниження чутливості тканин до дії інсуліну (інсулінорезистентність), який в 90% випадків захворювання на цукровий діабет 2 типу, синтезується підшлунковою залозою в нормальних і навіть підвищених кількостях.

Інсулін (від лат. insula — острів) — гормон пептидної природи, що утворюється в бета-клітинах острівців Лангерганса підшлункової залози. Робить багатогранний вплив на обмін практично у всіх тканинах. Основна дія інсуліну полягає в зниженні концентрації глюкози в крові.

Інсулін збільшує проникність плазматичних мембран для глюкози, активує ключові ферменти гліколізу, стимулює утворення в печінці і м'язах глікогену з глюкози, посилює синтез жирів і білків. Крім того, інсулін пригнічує активність ферментів, що розщеплюють глікоген і жири. Тобто, крім анаболічну дії, інсулін має також і антикатаболічний ефект. Порушення секреції інсуліну внаслідок деструкції бета-клітин — абсолютна недостатність інсуліну — є ключовою ланкою патогенезу цукрового діабету 1-го типу. Порушення дії інсуліну на тканини — відносна інсулінова недостатність — має важливе місце у розвитку цукрового діабету 2-го типу.

БУДОВА ІНСУЛІНУ

Молекула інсуліну утворена двома полипептидными ланцюжками, що містять 51 амінокислотний залишок: A-ланцюжок, складається з 21 амінокислотного залишку, B-ланцюжок утворений 30 амінокислотними залишками. Поліпептидні ланцюги з'єднуються двома дисульфідними містками через залишки цистеїну, третя дисульфидная зв'язок розташований в A-ланцюжку. Первинна структура інсуліну у різних біологічних видів трохи відрізняється, як відрізняється і його важливість в регуляції обміну вуглеводів. Найбільш близьким до людського є інсулін свині, який розрізняється з ним всього одним амінокислотним залишком: у 30 положенні B-ланцюга свинячого інсуліну розташований аланін, а в інсуліні людини — треонін; бичачий інсулін відрізняється трьома амінокислотними залишками.

ВІДКРИТТЯ ТА ВИВЧЕННЯ

інсулінУ 1869 році в Берліні 22-річний студент-медик Поль Лангерганс досліджуючи за допомогою нового мікроскопу будову підшлункової залози, звернув увагу на раніше не відомі клітини, створюючі групи, які були рівномірно розподілені по всій залозі. Призначення цих «маленьких купок клітин», згодом відомих як «острівці Лангерганса», було не зрозуміле, але пізніше Эдуад Лагус показав, що в них утворюється секрет, який грає роль в регуляції травлення. У 1889 році німецький фізіолог Оскар Мінковским (Oscar германа маньківського) щоб показати, що значення підшлункової залози в травленні надумане, поставив експеримент, в якому провів видалення залози у здорового собаки. Через кілька днів після початку експерименту, помічник Мінковским, який стежив за лабораторними тваринами, звернув увагу на велику кількість мух, які зліталися на сечу піддослідного собаки.Исследовав сечу, він виявив, що собака з сечею виділяє цукор. Це було перше спостереження, що дозволило зв'язати роботу підшлункової залози і цукровий діабет.

У 1901 році був зроблений наступний важливий крок, Евген Опі (Eugene Opie) чітко показав, що «Цукровий діабет… обумовлений руйнуванням острівців підшлункової залози, і виникає тільки коли ці тільця частково або повністю зруйновані.» Зв'язок між цукровим діабетом і підшлунковою залозою був відомий і раніше, але до цього не було ясно, що діабет пов'язаний саме з острівцями. У наступні два десятиліття було зроблено декілька спроб виділити островковый секрет як потенційні ліки. У 1906 Georg Ludwig Zuelzer досяг деякого успіху в зниженні рівня глюкози в крові піддослідних собак панкреатичним екстрактом, але не міг продовжити свою роботу. E.L. Scott між 1911 і 1912 в Чиказькому університеті використовував водний екстракт підшлункової залози і відзначав «деяке зменшення глікозурії», але він не зміг переконати свого керівника у важливості своїх досліджень, і незабаром ці експерименти були припинені. Такий же ефект демонстрував і Ізраель Кляйнер в Рокфеллерівському університеті в 1919 році, але його робота була перервана початком першої світової війни, і він не зміг її завершити.

Схожу роботу після дослідів у Франції в 1921 році опублікував і професор фізіології Румунської школи медицини Никола Паулеско, і багато хто, в тому числі і в Румунії, вважають саме його першовідкривачем інсуліну. Проте практичне виділення інсуліну належить групі вчених Торонтського університету. У жовтні 1920 року Фредерик Бантінг прочитав в роботах Мінковського про те, що якщо у собак перешкоджати виділенню травного соку з підшлункової залози, то залізисті клітки незабаром гинуть, а острівці залишаються живими, і цукровий діабет у тварин не развивается.Этот цікавий факт примусив його задуматися над можливістю виділення із залози невідомого чинника, сприяючого зниженню рівня цукру в крові. З його записок: «перев'язати собаці панкреатична протока. Залишити собаку, поки не руйнуватимуться ацинуси і залишаться тільки острівці.

Спробувати виділити внутрішній секрет і подіяти на гликозурию…» У Торонто Бантінг зустрівся з Дж. Маклаудом (J. Macleod) і виклав йому свої міркування в надії заручитися його підтримкою і отримати необхідне для роботи устаткування. Ідея Бантінга спершу здалася професорові абсурдною і навіть смішною. Але молодому ученому таки вдалося переконати Маклауда підтримати проект. І літом 1921 року він надав Бантингу університетську лабораторію і асистента, 22-річного Чарльза Беста, а також виділив йому 10 собак. Їх метод полягав в тому, що навколо вивідної протоки підшлункової залози затягувалася лігатура, перешкоджаючи виділенню із залози панкреатичного соку, і опісля декілька тижнів, коли внешнесекреторные клітини загинули, в живих залишалися тисячі острівців, з яких їм вдалося виділити білок, який достовірно знижував рівень цукру в крові у собак з видаленою підшлунковою залозою. Спершу його назвали «айлетин». Повернувшись з Європи, Маклауд оцінив значення всієї виконанної його підлеглим роботи, проте для того щоб бути повністю упевненим в ефективності методу, професор зажадав ще раз переробити експеримент при себе.И опісля декілька тижнів, було ясно, що друга спроба також успішна. Проте виділення і очищення «айлетина» з підшлункових залоз собак було надзвичайно трудомісткою і тривалою роботою.

Бантінг вирішив спробувати використовувати як джерело підшлункові залози плодів телят, в яких ще не виробляються травні ферменти, але вже синтезується достатня кількість інсуліну. Це істотно полегшило роботу. Після рішення проблеми з джерелом інсуліну, наступним важливим завданням стало очищення білку. Для її вирішення в грудні 1921 року Маклауд привернув блискучого біохіміка, Джеймса Коллипа, який у результаті зумів розробити ефективний метод очищення інсуліну. 11 січня 1922 року, після безлічі успішних випробувань з собаками, страждаючому діабетом 14-річному Леонарду Томпсону була зроблена перша в історії ін'єкція інсуліну. Проте перший досвід застосування інсуліну виявився невдалим. Екстракт опинився недостатньо очищеним, і це привело до розвитку алергії, тому ін'єкції інсуліну були припинені. Наступні 12 днів Коллип напружено працював в лабораторії над поліпшенням екстракту. А 23 січня Леонарду була введена друга доза інсуліну. Цього разу, успіх був повним, не тільки не було явних побічних дій, але і у хворого перестав прогресувати діабет. Однак згодом Бантінг і Бест не спрацювалися з Коллипом і незабаром з ним розлучилися. Потрібні великі кількості чистого інсуліну.

І перш ніж був знайдений ефективний спосіб швидкого промислового отримання інсуліну, була проведена дуже велика робота. Важливу роль в цьому зіграло знайомство Бантінга з Елі Ліллі, майбутнім засновником найбільшої фармакологічної компанії. За це революційне відкриття Маклауд і Бантінг в 1923 році були удостоєні Нобелівської премії по фізіології і медицині. Бантінг спершу був сильно обурений, що його помічник Бест не був представлений до нагороди разом з ним, і спочатку навіть демонстративно відмовився від грошей, але потім все ж таки погодився прийняти премію, і свою частину урочисто розділив з Бестом. Також поступив і Маклауд, поділивши свою премію з Коллипом. А патент на інсулін був проданий Торонтскому університету за один долар, і незабаром почалося виробництво інсуліну в промислових масштабах. Заслуга за визначення точної послідовності амінокислот, створюючих молекулу інсуліну (так звана первинна структура) належить британському молекулярному біологові Фредеріку Сенгеру.Инсулин став першим білком, для якого була повністю визначена первинна структура. За виконану роботу в 1958 році він був удостоєний Нобелівської премії по хімії. А через майже 40 років Дороті Кроуфут Ходжкін за допомогою методу рентгенівської дифракції визначила просторову будову молекули інсуліну. Її роботи також відмічені Нобелівською премією.

ОСВІТА І СЕКРЕЦІЯ

Головним стимулом до синтезу і виділення інсуліну служить підвищення концентрації глюкози в крові.

СИНТЕЗ ІНСУЛІНУ В КЛІТЦІ

Синтез і виділення інсуліну являють собою складний процес, що включає кілька етапів. Спочатку утворюється неактивний попередник гормону, який після ряду хімічних перетворень у процесі дозрівання перетворюється в активну форму. Ген, що кодує первинну структуру попередника інсуліну, локалізується в короткому плечі 11 хромосоми. На рибосомах шорсткої ендоплазматичної мережі синтезується пептид-попередник — т.зв. препроинсулин. Він являє собою полипептидную ланцюг, побудовану з 110 амінокислотних залишків і включає в себе розташовані послідовно: L-пептид, B-пептид, C-пептид і A-пептид.

Майже відразу після синтезу в ЕПР від цієї молекули відщеплюється сигнальний (L) пептид — послідовність з 24 амінокислот, які необхідні для проходження синтезованої молекули через гідрофобну ліпідну мембрану ЕПР. Утворюється проинсулин, який транспортується в комплекс Гольджи, далі в цистернах якого відбувається так зване дозрівання інсуліну. Дозрівання є найбільш тривалим етапом утворення інсуліну. В процесі дозрівання з молекули проінсуліна з допомогою специфічних ендопептідаз вирізається C-пептид — фрагмент з 31 амінокислоти, що з'єднує B-ланцюг і A-ланцюг. Тобто молекула проінсуліна поділяється на інсулін і біологічно інертний пептидний залишок. В секреторних гранулах інсулін, з'єднуючись з іонами цинку, утворює кристалічні гексамерные агрегати.

СЕКРЕЦІЯ ІНСУЛІНУ

Бета-клітини острівців Лангерганса чутливі до зміни рівня глюкози в крові; виділення ними інсуліну у відповідь на підвищення концентрації глюкози реалізується за наступним механізмом:
  • Глюкоза вільно транспортується в бета-клітини спеціальним білком-переносником GluT 2
  • В клітці глюкоза піддається гліколізу і далі окислюється в дихальному циклі з утворенням АТФ; інтенсивність синтезу АТФ залежить від рівня глюкози в крові.
  • АТФ регулює закриття калієвих іонних каналів, що призводить до деполяризації мембрани.
  • Деполяризація викликає відкриття потенціал-залежних кальцієвих каналів, це призводить до току кальцію в клітину.
  • Підвищення рівня кальцію в клітині активує фосфоліпазу C, яка розщеплює один з мембранних фосфоліпідів — фосфатидилинозитол-4,5-біфосфат — на інозитол-1,4,5-трифосфат і диацилглицерат.
  • Инозитолтрифосфат зв'язується з рецепторными білками ЕПР. Це призводить до вивільнення зв'язаного внутрішньоклітинного кальцію і різкого підвищення його концентрації.
  • Значне збільшення концентрації у клітині іонів кальцію призводить до вивільнення заздалегідь синтезованого інсуліну, зберігається в секреторних гранулах.
У зрілих секреторних гранулах крім інсуліну та с-пептиду знаходяться іони цинку і невеликі кількості проінсуліна і проміжних форм. Виділення інсуліну з клітини відбувається шляхом екзоцитозу — зріла секреторна гранула наближається до плазматичної мембрани і зливається з нею, і вміст гранули видавлюється з клітки. Зміна фізичних властивостей середовища призводить до відщеплювання цинку і розпаду кристалічного неактивного інсуліну на окремі молекули, які володіють біологічною активністю.

РЕГУЛЯЦІЯ УТВОРЕННЯ І СЕКРЕЦІЇ ІНСУЛІНУ

Головним стимулятором звільнення інсуліну є підвищення рівня глюкози в крові. Додатково освіта інсуліну і його виділення стимулюється під час прийому їжі, причому не тільки глюкози або вуглеводів. Секрецію інсуліну підсилюють амінокислоти, особливо лейцин і аргінін, деякі гормони гастроэнтеропанкреатической системи: холецистокінін, ГІП, а також такі гормони, як глюкагон, АКТГ, СТГ, естрогени та ін., препарати сульфонілсечовини. Також секрецію інсуліну підсилює підвищення рівня калію або кальцію, вільних жирних кислот в плазмі крові. Знижується секреція інсуліну під впливом соматостатину. Бета-клітини також знаходяться під впливом автономної нервової системи.
  • Парасимпатична частина (холінергічні закінчення блукаючого нерва) стимулює виділення інсуліну
  • Симпатична частина (активація 2-адренорецепторів) пригнічує виділення інсуліну.
Причому синтез інсуліну заново стимулюється глюкозою і холінергічними нервовими сигналами.

ДІЯ ІНСУЛІНУ

Так чи інакше інсулін впливає на всі види обміну речовин у всьому організмі. Однак у першу чергу дія інсуліну саме стосується обміну вуглеводів. Основний вплив інсуліну на вуглеводний обмін пов'язано з посиленням транспорту глюкози через клітинні мембрани. Активація інсулінового рецептора запускає внутрішньоклітинний механізм, який безпосередньо впливає на надходження глюкози в клітину шляхом регулювання кількості і роботи мембранних білків, що переносять глюкозу в клітку. Найбільшою мірою від інсуліну залежить транспорт глюкози в двох типах тканин: м'язова тканина (міоцити) і жирова тканина (адипоцити) — це т.зв. інсулінозалежні тканини. Складаючи разом майже 2/3 всієї клітинної маси людського тіла, вони виконують в організмі такі важливі функції як рух, дихання, кровообіг і т. п., здійснюють запасання виділеної енергії з їжі.

МЕХАНІЗМ ДІЇ

Подібно до інших гормонів свою дію інсулін здійснює через білок-рецептор. Інсуліновий рецептор являє собою складний інтегральний білок клітинної мембрани, побудований з 2 субодиниць (a і b), причому кожна з них утворена двома полипептидными ланцюжками. Інсулін з високою специфічністю зв'язується і розпізнається а-субодиницею рецептора, яка при приєднанні гормону змінює свою конформацію. Це призводить до появи тирозинкиназной активності у субодиниці b, що запускає розгалужену ланцюг реакцій активації ферментів, яка починається з самофосфорилирования рецептора.

Весь комплекс біохімічних наслідків взаємодії рецептора інсуліну і ще до кінця не цілком ясний, однак відомо, що на проміжному етапі відбувається утворення вторинних посередників: диацилглицеролов і инозитолтрифосфата, одним із ефектів яких є активація ферменту — протеїнкінази С, з фосфорилирующим (і активуючу) дією якої на ферменти і пов'язані зміни у внутрішньоклітинному обміні речовин. Посилення надходження глюкози в клітину пов'язано з активуючу дію посередників інсуліну на включення в клітинну мембрану цитоплазматичних везикул, що містять білок-переносник глюкози GluT 4. Комплекс інсулін—рецептор після утворення занурюється в цитозрль і надалі руйнується в лізосомах. Причому деградації піддається лише залишок інсуліну, а звільнений рецептор транспортується назад до мембрани і знову вбудовується в неї.

ФІЗІОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ ІНСУЛІНУ

Інсулін впливає на обмін речовин і енергії складне і багатогранне дію. Багато ефектів інсуліну реалізуються через його здатність діяти на активність ряду ферментів. Інсулін — єдиний гормон, який знижує вміст глюкози в крові, це реалізується через:
  • посилення поглинання клітинами глюкози та інших речовин;
  • активацію ключових ферментів гліколізу;
  • збільшення інтенсивності синтезу глікогену — інсулін форсує запасання глюкози клітинами печінки та м'язів шляхом полімеризації її в глікоген;
  • зменшення інтенсивності глюконеогенезу — знижується утворення в печінці глюкози з різних речовин

АНАБОЛІЧНІ ЕФЕКТИ

  • підсилює поглинання клітинами амінокислот (особливо лейцину і валіну);
  • підсилює транспорт в клітину іонів калію, а також магнію та фосфату;
  • підсилює реплікацію ДНК і біосинтез білка;
  • підсилює синтез жирних кислот і подальшу їх етерифікацію — в жировій тканині і в печінці інсулін сприяє перетворенню глюкози в тригліцериди; при нестачі інсуліну відбувається зворотне — мобілізація жирів.

АНТИКАТАБОЛІЧНІ ЕФЕКТИ

  • пригнічує гідроліз білків — зменшує деградацію білків;
  • зменшує ліполіз — знижує надходження жирних кислот у кров.

РЕГУЛЯЦІЯ РІВНЯ ГЛЮКОЗИ В КРОВІ

Підтримання оптимальної концентрації глюкози в крові — результат дії безлічі факторів, поєднання злагодженої роботи майже всіх систем організму. Проте головна роль у підтриманні динамічної рівноваги між процесами утворення та утилізації глюкози належить гормональної регуляції. В середньому рівень глюкози в крові здорової людини коливається від 2,7 до 8,3 ммоль/л, однак відразу після прийому їжі концентрація різко зростає на короткий час. Дві групи гормонів протилежно впливають на концентрацію глюкози в крові:
  • єдиний гіпоглікемічний гормон — інсулін
  • і гипергликемические гормони (такі як глюкагон, гормон росту і адреналін), які підвищують зміст глюкози в крові

Коли рівень глюкози опускається нижче нормального фізіологічного значення, вивільнення інсуліну з B-клітин сповільнюється (але в нормі ніколи не зупиняється). Якщо ж рівень глюкози падає до небезпечного рівня, вивільняються так звані контринсулярные (гипергилкемические) гормони (найбільш відомий — глюкагон ?-клітин панкреатичних острівців), які викликають вивільнення глюкози з клітинних запасів в кров.

Адреналін і інші гормони стресу сильно пригнічують виділення інсуліну в кров. Точність і ефективність роботи цього складного механізму є неодмінною умовою нормальної роботи всього організму, здоров'я. Тривалий підвищений вміст глюкози в крові (гіперглікемія) є головним симптомом і пошкоджуючим фактором цукрового діабету. Гіпоглікемія — зниження змісту глюкози в крові — часто має ще більш серйозні наслідки. Так, екстремальне падіння рівня глюкози може бути чревате розвитком гіпоглікемічної коми і смертю.

ГІПОГЛІКЕМІЯ

Гіпоглікемія — патологічний стан, що характеризується зниженням рівня глюкози у периферичній крові нижче норми (зазвичай, 3,3 ммоль/л). Розвивається внаслідок передозування цукрознижувальних препаратів, надмірної секреції інсуліну в організмі. Гіпоглікемія може призвести до розвитку гіпоглікемічної коми і призвести до загибелі людини.


Register

Діабет не є перешкодою для занять спортом. Навпаки, для пацієнтів з нестачею інсуліну спорт дозволяє підвищити сприйнятливість до інсуліну.

Читати далі
Young Leaders Program

Правильно підібравши дієту при діабеті, при легкій (а нерідко і при середньої тяжкості) формі цукрового діабету II типу можна звести до мінімуму медикаментозне лікування

Читати далі
Living with Diabetes

Изменить образ жизни и выработать новые, здоровые привычки людям с диабетом не так легко. Психологически комфортная среда – один из важных факторов поддержания здоровья

Читати далі