Про цукровий діабет
Гіперглікемія. В нормі вміст глюкози в крові досить стабільно (натще у межах 3,5 - 5,5 ммоль/л). Джерелом ендогенної глюкози служать глікогеноліз і глюконеогенез, що відбуваються в печінці, звідки глюкоза, попередньо позбувшись з допомогою глюкозо-6-фосфатази кислотного залишку, здатна подолати мембрану і потрапити в загальний кровотік. Дефіцит інсуліну викликає пригнічення активності гексокінази, ферментів гліколізу, гликогеногенеза, пентозофосфатного шляху (ПФП), супроводжується посиленням секреції контрінсулярних гормонів, що стимулюють глюконеогенез, глікогеноліз - в цілому все перераховане провокує гіперглікемію (схема 1).
Гіперлактацидемія. В нормі величини молочної кислоти в крові не перевищують 2,2 ммоль/л. Вона утворюється в клітинах тільки з ПВК, джерелами останньої служать глікогеноліз і подальший гліколіз. Зазвичай останній процес відбувається в аеробних умовах і закінчується утворенням ПВК, яка або вступає в окислювальне декарбоксилювання, або перетвориться в оксалоацетат (ОА) (схема 1). Обидва продукту ОА і ацетиКоА, конденсуючись, запускають цикл трикарбонових кислот (ЦТК). При СД фосфорилювання піруваткарбоксилази, викликане надмірною секрецією контрінсулярних гормонів, що зумовлює пригнічення використання ПВК у синтезі ОА. Глікозильований гемоглобін (Hb) (див. нижче) - призводить до розвитку гіпоксії, що провокує придушення аеробних процесів (ЦТК, окисного декарбоксилювання ПЧК). Зазначені моменти супроводжуються накопиченням відновленого НАД+, який використовується в лактатдегидрогеназной реакції з отриманням молочної кислоти.
Глікозилювання біополімерів (полісахаридів, поліпептидів). При хронічній гіперглікемії змінюється співвідношення глюкози клітини та глюкози крові на користь останньої, тому цей моносахарид долає мембрану клітки-мішені шляхом полегшеної дифузії. Але для того, щоб він міг бути використаний для потреб клітини, його необхідно фосфорилировать. Активність мембранної гексокінази із-за недостатності інсуліну пригнічена, а активність цитоплазматичного варіанти цього ферменту невелика, що не дозволяє всієї глюкози використовуватися звичайним шляхом. Вона починає перетворюватися інсулін-незалежними способами. Частина її на початку відновлюється в сорбіт, який потім може окислитися у фруктозу. Поява і накопичення цих речовин (глюкози, сорбіту, фруктози) в незвичайних кількостях загрожує патологічним зростанням осмотичного тиску. Але головна небезпека в здатності глюкози реагувати з ОН-, NH2-групами білків, полісахаридів навіть у відсутності ферментів (реакція називається глікозилюванням), що призводить до порушення конфігурації їх молекул, до зміни властивостей.
В еритроцитах здорової людини може перебувати до 6% глікозильованого Hb (HbAic), у хворих на ЦД його кількість збільшено. Він володіє підвищеною спорідненістю до кисню і зумовлює розвиток гіпоксії в різних тканинах.
Глікозилювання альбумінів і глобулінів характеризується пошкодженням їх транспортної функції (перенесення Fe, Cu, білірубіну). Подібна модифікація колагену порушує функції всіх видів з'єднувальних тканин (дрібних і великих судин - ангіопатії, судинних клубочків нирок - нефропатії, хрящової тканини - парадонтоз, артрити і артроз). Глікозилювання ЛПНЩ знижує їх спорідненість до рецепторів фібробластів, що відповідають за їх катаболізм. Накопичення ЛПНЩ загрожує не тільки розвитком атеросклерозу. Їх міцели, агрегируя на еритроцити, збільшують товщину їх плазмолемм, тим самим зменшують швидкість дифузії кисню, сприяють гіпоксії. Глікозилювання кристаллин та глюкозаміногліканів кришталика пошкоджує його прозорість (провокування катаракти). Подібна реакція з білками мієлінової оболонки порушує функціонування нервових волокон (нейропатії). При взаємодії фібрину з глюкозою сповільнюється швидкість його деградації. Навіть сам інсулін теж гликозилируется, природно, також змінюються його властивості.
Збільшення рівня вищих жирних кислот (ВЖК) в крові. Цей симптом обумовлений дефіцитом інсуліну, тому порушується транспорт ВЖК в клітини-мішені. Мало того, паралельна гіперсекреція контрінсулярних гормонів, що володіють дією ліполітичних (адреналін, тироїдні гормони, СТГ) (схема 2) - збільшує в крові концентрацію вільних жирних кислот.
Зміна маси тіла. Якщо дефіцит інсуліну носить первинний характер, отже загальмований синтез ліпідів, пригнічена дифузія ВЖК в ліпоцити, пригнічено окислювальне декарбоксилювання ПВК і ПФП (постачальники ацетил-КоА і відновленого НАДФ+ відповідно) - основні учасники біосинтезу ВЖК. Якщо при цьому реєструється гіперсекреція контрінсулярних гормонів, то ще посилюється і ліполіз. Такий варіант діабету зустрічається частіше у дітей і юнацтва (діабет худих). ИНСД розвивається зазвичай в зрілому віці, його провокує переїдання, панкреатит, посилена вироблення контрінсулярних гормонів, стреси - результатом чого є гіперглікемія, индуцирующая підвищену секрецію інсуліну, який забезпечує перетворення надлишкової глюкози в нейтральний жир (ожиріння). Однак така робота підшлункової залози у форсованому режимі швидко виснажує її, що і закінчується розвитком СД, але на тлі ожиріння.
Гиперкетонемия. В крові здорової людини реєструється ацетоуксусная і β-оксимасляна кислоти - продукти альдольної конденсації ацетил-КоА. При СД швидкість цієї реакції зростає, тому що порушено взаємодія ацетил-КоА з ОА для своєчасного запуску ЦТК. Це обумовлено порушенням стехіометрії ацетил-КоА і ОА, тому угнетено перетворення ПВК в ОА (схема 1) через придушення активності піруваткарбоксилази (див. вище - гіперсекрецію контрінсулярних гормонів). Мало того, у розвитку гиперкетонемии свій внесок вносить посилення використання з енергетичною метою амінокислот (тому знижена швидкість гліколізу та пов'язаних з ним аеробних процесів катаболізму), а метаболітами розпаду кетогенных амінокислот (валіну, лейцину, ізолейцину, фенілаланіну, тирозину) є кетонові тіла. Щоб запобігти високу гиперкетонемию, організм використовуючи особливості будови і властивостей ацетоацетата, декарбоксилирует останній. Утворилися при цьому СО2 і ацетон легко виділяються через легені.
Гіперхолестеринемія. Зазвичай у хворих на ЦД рівень холестерину в крові перевищує 6 ммоль/л. Це пояснюється тим, що утворився в печінці цитрат з ацетил-КоА і ОА по більшій своїй частині не здатний розпадатися в ЦТК з-за гіпоксії. Тому, виходячи з мітохондрій, він в цитоплазмі розщеплюється на свої вихідні сполуки. Цитоплазматичний ацетил-КоА (схема 1) може служити субстратом в синтезі або ВЖК, або холестерину. Але, щоб індукувати утворення ВЖК, потрібно отримати малонил-КоА шляхом карбоксилювання ацетил-КоА. Як зазначено вище, фермент цієї реакції пригнічується контринсулярными гормонами, і весь вийшов з мітохондрій ацетил-КоА спрямовується на синтез холестерину.
Гипертриацилглицеролемия. що Спостерігається у хворих на ЦД підвищена концентрація ВЖК в крові (див. вище) сприяє їх проникненню в цитоплазму клітин. Але використання ВЖК з енергетичною метою не росте, тому вони не можуть подолати мембрану мітохондрій (із-за дефіциту інсуліну порушена робота переносника - карнітіновї системи). І накопичуючись в цитоплазмі клітин, жирні кислоти використовуються в липогенезе (жирове переродження печінки), включаються у ЛПДНЩ і виділяються в кров.
Дислипопротеидемия. Всі вище перераховані зрушення в ліпідному метаболізмі (посилений синтез холестерину, глікозилювання ЛП) сприяють накопиченню ЛПОН, ЛПНЩ з одночасним зниженням значень ЛПВЩ.
Порушення перекисного гомеостазу. Як відомо, гіпоксія, характерна для СД, служить одним з індукторів ПІДЛОГУ. Мало того, через пригнічення ПФП знижується відновлення НАДФ+, так необхідного в якості компонента антирадикального захисту.
Гиперазотемия. Традиційно цим терміном позначають суму величин низькомолекулярних азотовмісних сполук (сечовину, амінокислоти, сечову кислоту, креатин, креатинін та ін). Гипераминоацидемия при ЦД зумовлена: 1) порушенням проникності мембран для амінокислот; 2) уповільненням використання амінокислот у біосинтезі білків, тому знижена швидкість ПФП - джерела рибозо-5-фосфату - облігатного компонента мононуклеотидов - учасників синтезу РНК - матриці в синтезі протеїнів (схема 1). Обидва (1,2) пошкодження зумовлені дефіцитом інсуліну. А багато контринсулярные гормони в надлишку мають катаболічним ефектом (табл. 2), тобто активують протеоліз, що також забезпечує гипераминоацидемию.
Крім того, порушення використання глюкози з енергетичною метою при ЦД за рахунок дії тих же контрінсулярних гормонів викликає посилення глюконеогенезу (схема 2), в першу чергу, з амінокислот і прискорення розпаду кетогенных амінокислот з утворенням кетонових тіл - непоганих джерел енергії. Одним із кінцевих продуктів обох перетворень буде аміак, обезвреживаемый шляхом синтезу сечовини. Отже, при СД в крові реєструється підвищений рівень цієї речовини (гиперкарбамидемия).
Зниження захисних сил. Внаслідок дефіциту інсуліну сповільнена швидкість синтезу білків (див. вище), в тому числі імуноглобулінів. Мало того, частина з них після глікозилювання (див. вище) втрачає свої властивості, звідси зрозуміло розвиток у хворих гнійничкових захворювань, фурункульозу і т.д.
Підвищення осмотичного тиску крові з-за накопичення різних низькомолекулярних сполук (глюкози, амінокислот, кетокислот, лактату, ПВК і т.д.).
Дегидротация (зневоднення) тканин, внаслідок підвищення осмотичного тиску крові.
Ацидоз, з-за накопичення кислих продуктів (ацетоацетата, β-оксибутирату, лактату, пірувату і т.д.).
Різні - урії. Глюкозурія, кетонурия, аміноацидурія, лактатацидурия і т.д. - через перевищення їх величинами ниркового порогу.
Підвищення питомої щільності сечі, з-за розвитку різних - урий.
Поліурія. а) Для виведення різних речовин вимагається додаткова кількість води;
б) з-за полідипсії.
Полідипсія. Підвищена спрага через збільшення осмотичного тиску в плазмі крові і з-за підвищених втрат води з сечею.
Полифагия. Один з перших і головних симптомів ЦД. Із-за дефіциту інсуліну пошкоджена проникність мембран для глюкози, амінокислот, ВЖК, тобто кров "сита", а клітини "голодні".
Подібні зрушення в метаболізмі загрожують розвитком різних ускладнень (гострих та хронічних).
Найбільш серйозні гострі ускладнення:
- Діабетичний кетоацидоз
- Діабетичний лактацидоз
- Гіперосмолярна бескетонная кома
- Гіпоглікемічна кома.
Головними ланками діабетичного кетоацидозу є гіперглікемія (більше 10 ммоль/л), звідси глюкозурія, гіперосмолярність плазми, гиперкетонемия, останній симптом обумовлює метаболічний ацидоз (зниження вмісту бікарбонатів плазми крові). Тому в нирках - затримка Н+, що посилює ацидоз, збуджує дихальний центр, поглиблюється і урежается дихання - дихання Куссмауля, виводиться СО2, що зменшує вираженість ацидозу, але при цьому посилюється дефіцит бікарбонатів. Класична ознака при цьому - запах ацетону з рота. Кетоацидоз провокується їжею, багатої жирами, і гальмується в присутності вуглеводів.
В основі діабетичного лактацидоза лежить розвиток високої гиперлактацидемии (див. вище), чому сприяє тканинна гіпоксія і порушення кислотно-лужного стану.
Гіперосмолярна безкетонная кома частіше зустрічається у хворих середнього та похилого віку. Для неї характерна висока гіперглікемія (понад 55 ммоль/л), природно, звідси різкий підйом осмолярності плазми крові, поява глюкози в сечі, що зумовлює осмотичний діурез (втрату води та електролітів). На відміну від першого ускладнення у таких хворих не реєструються гиперкетонемия і кетонурия.
Гіпоглікемічна кома розвивається при хронічній передозування інсуліну, пропуску або затримку прийому їжі, при тривалій фізичному навантаженні у поєднанні з вагітністю.
Серед хронічних ускладнень виділяють, в першу чергу, судинні (мікро - і макроангіопатії). Частіше уражаються судинна оболонка очей, клубочки в нефроне, судини головного мозку, міокарда, периферичних нервів нижніх кінцівок (механізм див. вище). Свій внесок у розвиток макроангиопатий вносить прогресування при ЦД атеросклеротичного процесу.
